Innovace compresse a sintesi di product characteristics ( spc ) , innovace

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20 mg / giorno in dose singola o in due dosi separate * Speciali precauzioni devono essere seguite in pazienti con compromissione della funzionalità renale o che assumono diuretici (vedere paragrafo 4.4). La pressione sanguigna e la funzione renale deve essere monitorata attentamente sia prima che dopo l'inizio del trattamento con Innovace (vedere paragrafo 4.4) a causa ipotensione e (più raramente) conseguente insufficienza renale sono stati segnalati. Nei pazienti trattati con diuretici, il dosaggio deve essere ridotto se possibile prima di iniziare il trattamento con Innovace. La comparsa di ipotensione dopo la dose iniziale di Innovace non implica che l'ipotensione si ripresenti nel corso della terapia cronica con Innovace e non preclude l'uso continuato del farmaco. potassio sierico e la funzione renale deve essere monitorata anche. Dosaggio nell'insufficienza renale Generalmente, gli intervalli fra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e / o il dosaggio ridotto. Tabella 2: Dosaggio nell'insufficienza renale Clearance della creatinina (CrCl) 2,5 mg nei giorni di dialisi * * Vedere paragrafo 4.4. Enalaprilato è dializzabile. Il dosaggio nei giorni nondialysis deve essere regolata in base alla risposta pressoria. La dose deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano (vedere paragrafo 4.4). Utilizzare in Pediatria Per i pazienti in grado di deglutire le compresse, il dosaggio deve essere individualizzato a seconda del profilo del paziente e della risposta pressoria. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg in pazienti da 20 a & lt; 50 kg e 5 mg in pazienti ≥50 kg. Innovace viene somministrato una volta al giorno. Il dosaggio deve essere regolata in base alle esigenze del paziente ad un massimo di 20 mg al giorno nei pazienti di 20 a & lt; 50 kg e 40 mg in pazienti ≥50 kg (vedere paragrafo 4.4). Innovace non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità & lt di filtrazione glomerulare; 30 ml / min / 1,73 m 2. come non sono disponibili dati. Modo di somministrazione • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o qualunque altro ACE inibitore • Storia di angioedema associato a terapia con ACE inibitori precedente • angioedema ereditario o idiopatico • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • L'uso concomitante di Innovace con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR & lt; 60 ml / min / 1,73 m 2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso ipotensione sintomatica è raramente visto in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi ricevere Innovace, ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è stato del volume - impoverito, ad esempio dalla terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, ipotensione sintomatica è stata osservata. Questo è più probabile che si verifichi in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come risulta dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatremia o compromissione della funzionalità renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente ogni volta la dose di Innovace e / o diuretico viene regolata. Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi, che solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca normale o bassa pressione sanguigna, un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica può verificarsi con Innovace. Questo effetto è previsto, e di solito non è una ragione per sospendere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, una riduzione del dosaggio e / o la sospensione del diuretico e / o Innovace può essere necessario. Aortica o della valvola mitrale / cardiomiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela nei pazienti con ventricolo sinistro valvolare e del tratto di efflusso ostruzione ed evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa. Compromissione della funzione renale In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 80 ml / min) il dosaggio iniziale di enalapril deve essere regolata in base alla clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e poi in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti. L'insufficienza renale è stata riportata in associazione con l'enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l'insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è di solito reversibile. Alcuni pazienti ipertesi, senza malattia renale preesistente apparente hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina quando l'enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Può essere necessario ridurre il dosaggio di enalapril e / o interruzione del diuretico. Questa situazione dovrebbe aumentare la possibilità di una stenosi dell'arteria renale (vedere paragrafo 4.4, ipertensione renovascolare). Vi è un aumento del rischio di ipotensione e insufficienza renale in soggetti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria a un singolo rene funzionante, trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può verificarsi solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale. Non ci sono dati riguardo la somministrazione di Innovace in pazienti con trapianto renale recente. Il trattamento con Innovace non è pertanto raccomandato. Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e morte (a volte). Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti trattati con ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono sospendere l'ACE inibitore e di ricevere un adeguato follow-up medico. Neutropenia / agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono stati riportati in pazienti trattati con ACE-inibitori. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti con malattia vascolare del collagene, la terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto se vi è pre-esistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in pochi casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se enalapril viene utilizzato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione. Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e / o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione, tra cui Innovace. Ciò può avvenire in qualsiasi momento durante il trattamento. In questi casi, Innovace deve essere interrotta immediatamente e il monitoraggio deve istituire un appropriato per garantire la completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l'edema è solo la lingua è coinvolto, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere prolungata osservazione poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Molto raramente, sono stati riportati decessi dovuti ad angioedema associato ad edema della laringe o edema della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe possono andare incontro a ostruzione delle vie aeree, in particolare quelli con una storia di chirurgia delle vie aeree. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, può causare ostruzione delle vie aeree, una terapia appropriata, che può includere una soluzione di epinefrina per via sottocutanea 1: 1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e / o misure per garantire la pervietà delle vie aeree, dovrebbe essere somministrato prontamente. pazienti di razza nera trattati con ACE inibitori sono stati segnalati per avere una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai non neri. I pazienti con una storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3). I pazienti che ricevono la somministrazione concomitante di un ACE inibitore e di mTOR (mammalian target della rapamicina) inibitore (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) la terapia possono essere ad aumentato rischio di angioedema. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione imenotteri Raramente, i pazienti trattati con ACE-inibitori durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante LDL aferesi Raramente, i pazienti trattati con ACE-inibitori durante lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) - apheresis con solfato di destrano hanno sperimentato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi. reazioni anafilattiche sono state segnalate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69®) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti occorre prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrane per dialisi o una diversa classe di farmaci antiipertensivi. I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina a partire ACE-inibitori dovrebbero essere detto di seguire da vicino per l'ipoglicemia, soprattutto durante il primo mese di utilizzo combinato (vedere paragrafo 4.5). La tosse è stata riportata con l'uso di ACE-inibitori. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. ACE inibitori tosse indotta deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, l'enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se si verifica ipotensione e si ritiene essere dovuto a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione del volume. Aumenti del potassio sierico sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (& gt; 70 anni), il diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (ad esempio eparina). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa può portare ad un significativo aumento del potassio sierico. Iperkaliemia può causare gravi, aritmie talvolta fatali. Se l'uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi degli agenti di cui sopra si ritiene opportuno, essi dovrebbero essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di litio ed enalapril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Ci sono prove che l'uso concomitante di ACE-inibitori, sartani o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia, e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Doppio blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, sartani o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia duplice blocco è considerato assolutamente necessario, questo dovrebbe avvenire solo sotto la supervisione di specialista e soggetti a frequenti attento monitoraggio della funzione renale, elettroliti e la pressione sanguigna. ACE-inibitori e sartani non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Innovace contiene lattosio e pertanto non deve essere utilizzato dai pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Innovace contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. Vi è limitata efficacia e l'esperienza di sicurezza nei bambini ipertesi & gt; 6 anni, ma nessuna esperienza in altre indicazioni. vi sono dati limitati disponibili in bambini sopra i 2 mesi di età (vedere anche i paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Innovace non è raccomandato nei bambini in altre indicazioni che l'ipertensione. Innovace non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità & lt di filtrazione glomerulare; 30 ml / min / 1,73 m 2. come non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.2). ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la terapia con ACE-inibitori sia considerata essenziale, pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se deve essere iniziata caso, una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Come con altri inibitori dell'enzima di conversione, enalapril è apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) dati degli studi clinici hanno dimostrato che doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone-sistema (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, sartani o aliskiren è associata ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e una diminuzione funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente RAAS effetto (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l'uso concomitante è indicato a causa di ipokaliemia accertata, essi devono essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Diuretici (tiazidici o diuretici) Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può provocare ipovolemia e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dalla sospensione del diuretico, aumentando il volume o l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di enalapril. Altri agenti antipertensivi L'uso concomitante di questi farmaci può aumentare l'effetto ipotensivo di enalapril. L'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli di litio ed aumentare il rischio di tossicità del litio con ACE-inibitori. L'uso di enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l'associazione è necessaria, un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio deve essere eseguito (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE inibitori può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Farmaci non-steroidei anti-infiammatori (FANS) Compresi selettiva cicloossigenasi-2 (COX-2) inibitori farmaci non steroidei anti-infiammatori (FANS), tra cui selettivi della cicloossigenasi-2 inibitori (inibitori COX-2) possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto antipertensivo di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o ACE inibitori può essere attenuato da FANS, tra cui selettivi della COX-2 inibitori. La co-somministrazione di FANS (compresi gli inibitori della COX-2) e antagonisti dell'angiotensina II o ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico, e può comportare un deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente, può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o pazienti che sono volume-esaurito, compresi quelli in terapia diuretica). Pertanto, l'associazione deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzione renale compromessa. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente. Reazioni nitritoidi (sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono stati segnalati raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori incluso enalapril. Obiettivo della rapamicina nei mammiferi (mTOR) Inibitori I pazienti che assumono inibitori di mTOR concomitante (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) la terapia possono essere ad aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori. Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto di sangue-ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra essere più probabile che si verifichi durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L'alcol aumenta l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. L'acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti Enalapril può essere tranquillamente somministrato in concomitanza con l'acido acetil salicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti. Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento * I tassi di incidenza sono stati paragonabili a quelli del placebo e gruppi di controllo attivo negli studi clinici. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le caratteristiche più importanti di sovradosaggio ad oggi riportati sono contrassegnati ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l'ingestione di compresse, concomitante con blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. I livelli sierici di enalaprilato 100- e 200 volte maggiori rispetto a solito visto in seguito a dosi terapeutiche sono stati riportati dopo l'ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril, rispettivamente. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock. Se disponibile, il trattamento con angiotensina II per infusione e / o catecolamine per via endovenosa può anche essere considerata. Se l'ingestione è recente, adottare misure volte ad eliminare enalapril maleato (ad esempio emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale con l'emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni della creatinina devono essere monitorati in continuo. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell'enzima di conversione, codice ATC: A02 C09A Innovace (enalapril maleato) è il sale maleato di enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina. Enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione di I angiotensina alla pressoria sostanza angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril è idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE si traduce in una diminuzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo del rilascio di renina), e una diminuzione della secrezione di aldosterone. ACE è identico alla chinasi II. Così Innovace può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo che questa svolge negli effetti terapeutici del Innovace ancora da chiarire. Meccanismo di azione Mentre il meccanismo attraverso il quale Innovace abbassa la pressione sanguigna si crede di essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, Innovace è efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. La somministrazione di Innovace per i pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina e in piedi senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. Ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti lo sviluppo di riduzione della pressione sanguigna ottimale può richiedere diverse settimane di terapia. La brusca sospensione di Innovace non è stata associata con un rapido aumento della pressione sanguigna. l'inibizione efficace dell'attività dell'ACE si verifica di solito da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L'insorgenza di attività antiipertensiva si osserva di solito un'ora, con riduzione del picco di pressione arteriosa raggiunti da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. La durata dell'effetto è dose-dipendente. Tuttavia, alle dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici hanno dimostrato di essere mantenuta per almeno 24 ore. In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione sanguigna è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica con un aumento della gittata cardiaca e poco o nessun cambiamento nella frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di Innovace c'è stato un aumento del flusso ematico renale; velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non c'è stata evidenza di sodio o di ritenzione idrica. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare, i tassi sono stati aumentati di solito. Negli studi clinici a breve termine in pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale, diminuzioni albuminuria e escrezione urinaria di IgG e proteine ​​urinarie totale sono stati osservati dopo la somministrazione di enalapril. Quando somministrato insieme a diuretici tiazidici, il sangue effetti di pressione per abbassare di Innovace sono almeno additivo. Innovace può ridurre o prevenire lo sviluppo di ipokaliemia tiazidico-indotta. Nei pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con orale o iniezione Innovace è stata associata a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca è aumentata, mentre la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca) è diminuita. Polmonare pressione capillare è stato anche ridotto. Tolleranza Esercizio e la gravità dello scompenso cardiaco, come misurato da criteri di New York Heart Association, migliorata. Queste azioni hanno continuato durante la terapia cronica. Nei pazienti con lieve o moderata insufficienza cardiaca, enalapril ritardato progressiva dilatazione cardiaca / ingrandimento e il fallimento, come evidenziato dalla riduzione del ventricolo sinistro fine diastolica e sistolica e volumi miglioramento della frazione di eiezione. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (in corso telmisartan da solo e in combinazione con Ramipril globale Endpoint Trial) e VA nephron-D (nefropatia Veterans Affairs in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un ACE II bloccante dei recettori. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 accompagnato da un titolo di danno d'organo. VA nephron-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi hanno mostrato alcun significativo effetto benefico sulla renale e / o di eventi cardiovascolari e la mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e / o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rappresentativi per altre ACE-inibitori e sartani anche. ACE-inibitori e sartani non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDINE (Aliskiren Trial nel diabete di tipo 2 Utilizzando cardiovascolari e malattie renali endpoint) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e cronica malattie renali, malattie cardiovascolari, o entrambi. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Efficacia e sicurezza clinica Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD studio di prevenzione) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (FEVS & lt; 35%). 4.228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 2.117) o enalapril (n = 2.111). Nel gruppo placebo, 818 pazienti avevano insufficienza cardiaca o morte (38,6%) rispetto a 630 nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; 95% CI, 21-36%; p & lt; 0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca o peggioramento (riduzione del rischio del 20%; 95% CI, 9-30%; p & lt; 0,001). Uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (studio SOLVD Trattamento) randomizzato ha esaminato una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica a causa di disfunzione sistolica (frazione di eiezione & lt; 35%). 2.569 pazienti che hanno ricevuto trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo (n = 1.284) o enalapril (n = 1.285). Ci sono stati 510 morti nel gruppo placebo (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio, 16%; 95% CI, 5-26%; p = 0,0036). Ci sono stati 461 decessi cardiovascolari nel gruppo placebo rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio del 18%, 95% CI, 6-28%, p & lt; 0,002), dovuto principalmente ad una diminuzione dei decessi a causa di insufficienza cardiaca progressiva ( 251 nel gruppo placebo vs 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio del 22%, 95% CI, 6-35%). Meno pazienti sono morti o sono stati ospedalizzati per peggioramento dell'insufficienza cardiaca (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio, il 26%; 95% CI, 18-34%; p & lt; 0,0001). Nel complesso in studio SOLVD, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, Innovace ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (95% CI, 11-34%; p & lt; 0,001) e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile del 20% ( 95% CI, 9-29%; p & lt; 0,001). Vi è limitata esperienza di utilizzo in pazienti pediatrici ipertesi & gt; 6 anni. In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi 6 a 16 anni di età con un peso corporeo ≥20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare & gt; 30 ml / min / 1,73 m 2 pazienti che pesavano & lt; 50 kg sono stati somministrati 0.625, 2,5 o 20 mg di enalapril quotidiane e pazienti che pesavano ≥50 kg sono stati somministrati 1,25, 5 o 40 mg di enalapril al giorno. la somministrazione una volta al giorno Enalapril abbassato la pressione arteriosa di valle in modo dose-dipendente. L'efficacia antiipertensiva dose-dipendente di enalapril è stato coerente in tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia, le dosi più basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondente ad una media di 0,02 mg / kg una volta al giorno, non ha sembrano risposta antiipertensiva costante. La dose massima studiata era 0,58 mg / kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici non è diverso da quello osservato nei pazienti adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche enalapril orale viene assorbito rapidamente, con picchi di concentrazione sierica di enalapril che si verificano entro un'ora. Sulla base del recupero urinario, il grado di assorbimento di enalapril da tablet enalapril per via orale è di circa il 60%. L'assorbimento di Innovace orale non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Dopo l'assorbimento, l'enalapril per via orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. picchi di concentrazione sierica di enalaprilato si verifica circa 4 ore dopo una dose orale di compresse enalapril. L'emivita effettiva di accumulo di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril per via orale è di 11 ore. Nei soggetti con normale funzionalità renale, le concentrazioni sieriche allo steady-state di enalaprilato sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento. Oltre la gamma di concentrazioni che sono terapeuticamente rilevanti, enalaprilato legame alle proteine ​​plasmatiche umane non supera il 60%. Fatta eccezione per la conversione ad enalaprilato, non vi è alcuna prova di un significativo metabolismo di enalapril. L'escrezione di enalaprilato è principalmente renale. I componenti principali nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresentano circa il 40% della dose, e l'enalapril immodificato (circa il 20%). L'esposizione di enalapril e enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml / min) AUC allo steady state di enalaprilato era circa due volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzione renale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml / min), l'AUC è aumentata di circa 8 volte. L'emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo livello di insufficienza e il tempo di stato stazionario renale è in ritardo (vedere paragrafo 4.2). Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale con l'emodialisi. La clearance di dialisi è di 62 ml / min. Bambini e adolescenti Uno studio di farmacocinetica a dose multipla è stato condotto in 40 maschi ipertesi e pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi di sesso femminile a ≤ 16 anni in seguito a somministrazione orale giornaliera di 0,07-0,14 mg / kg enalapril maleato. Non ci sono state grandi differenze nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto ai dati storici negli adulti. I dati indicano un aumento dell'AUC (normalizzata al dosaggio per peso corporeo) con l'aumento dell'età; Tuttavia, un aumento della AUC non viene osservata quando i dati vengono normalizzati superficie corporea. Allo stato stazionario, l'emivita media di accumulo di enalaprilato era di 14 ore. Dopo una singola di 20 mg dose orale in cinque donne dopo il parto il livello medio del latte di picco enalapril era 1,7 mg / L (range 0,54-5,9 mg / L) al 4 a 6 ore dopo la dose. Il livello medio di picco enalaprilato era di 1,7 mg / L (range 1,2-2,3 mg / L); picchi si sono verificati in diversi momenti durante il periodo di 24 ore. Utilizzando i dati di livello di picco del latte, l'assunzione massimo stimato di un bambino allattato esclusivamente al seno sarebbe di circa lo 0,16% della dose adattata al peso materno. Una donna che era stata presa per via orale enalapril 10 mg al giorno per 11 mesi ha avuto livelli massimi di latte enalapril di 2 mg / L 4 ore dopo una dose e il picco enalaprilato livelli di 0,75 mg / L in merito a 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril e enalaprilato misurata nel latte durante il periodo di 24 ore è stato di 1,44 mg / L e 0,63 mg / l di latte, rispettivamente. i livelli di latte enalaprilato erano rilevabili (& lt; 0,2 mg / L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; livelli enalapril non sono stati determinati. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l'enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva nei ratti, e non è teratogeno. In uno studio in cui ratti di sesso femminile sono stati dosati prima dell'accoppiamento fino alla gestazione, un aumento dell'incidenza di decessi cuccioli di ratto si è verificato durante l'allattamento. Il composto ha dimostrato di attraversare la placenta e viene secreto nel latte. Inibitori dell'enzima di conversione, come classe, hanno dimostrato di essere fetotossici (provocando lesioni e / o morte del feto) se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio bicarbonato Non conservare a temperatura superiore ai 25 ° C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidità. 6.5 Natura e contenuto della confezione Innovace 2,5 mg - All-in alluminio blister contenenti 2, 11, 20, 28, 30, 40, 49 x 1, 50, o 100 compresse. Innovace 5 mg - All-in alluminio blister contenenti 2, 14, 20, 28, 28 x 1, 30, 49 x 1, 50, 60, 98, o 100 compresse. blister interamente in alluminio contenenti 28, 49 x 1, 30, 50, 98 o 100 compresse - Innovace 10 mg. blister All-alluminio contenenti 10, 14, 20, 28, 28 x 1, 30, 49 x 1, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 o 500 compresse - Innovace 20 mg. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessun requisito speciale. titolare dell'autorizzazione 7. Marketing Merck Sharp & amp; Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU, Regno Unito.